GMP im Labor (E-Book) von Nadine Frankenberg

Geleitwort v

1 Einleitung 1
Dr. Nadine Frankenberg

1.1 Wieso ,,GMP im Labor? 1

1.2 Wann findet GMP im Labor Anwendung? 1

1.3 Welche Analytik wird benötigt? 2

1.4 Analysenparameter und Methoden 3

1.5 Anforderungen an das Labor 4

1.6 Ziel des Buches 6

2 Regulatorische Grundlagen 7
Dr. Petra Heim

2.1 Entstehung und Meilensteine der Guten Herstellungspraxis 7

2.2 Internationale und nationale GMP-Regularien 10

2.2.1 Europäische Richtlinien und Leitlinien 10

2.2.2 US-amerikanische Gesetzgebung 13

2.2.3 GMP in Deutschland: AMG und AMWHV 15

2.2.4 Weitere nationale GMP-Regularien 16

2.3 Guidelines und Guidances internationaler Organisationen und deren Entwicklung 17

2.3.1 World Health Organization (WHO) 17

2.3.2 International Council for Harmonisation (ICH) 18

2.3.3 Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) 19

2.4 Gegenseitige Anerkennung behördlicher GMP-Inspektionen 20

2.5 Zulassung von Arzneimitteln 21

2.5.1 Zulassungsbehörden und Zulassungsverfahren 21

2.5.2 Zulassungsunterlagen 23

2.6 Testung von Arzneimitteln 24

2.7 Besondere regulatorische Anforderungen im Qualitätskontrolllabor 25

3 Abgrenzung zu GLP 29
Dr. Petra Heim

3.1 Die Gute Laborpraxis (GLP) 30

3.1.1 Definition und Gegenstand der Guten Laborpraxis 30

3.1.2 Historie der Guten Laborpraxis 31

3.1.3 Die Gute Laborpraxis in verschiedenen Nationen 32

3.1.4 Die Grundsätze der Guten Laborpraxis 35

3.1.5 Abgrenzung GLP zu GMP 38

3.1.6 GLP und GMP im Praxisvergleich 46

Literatur 46

4 Verantwortlichkeiten und Qualitätskultur 49
Jörg Neumann

4.1 Verantwortlichkeiten im Labor 49

4.1.1 Gesetzlicher Rahmen 49

4.1.2 Aufgaben der Qualitätskontrolle 51

4.1.3 Betriebliche Rahmenbedingungen und Verantwortlichkeiten 51

4.2 Kultur 52

4.2.1 Kultur, eine Begriffsbestimmung 52

4.2.2 Kultur und die Rolle der Führungskräfte 53

4.2.3 Kultur und die Rolle der Mitarbeiter 56

4.2.4 Qualitätskultur 57

4.3 Kultur verändern 58

4.4 Steuern mit Zahlen Performance-Indikatoren 60

4.4.1 Kennzahlen rückwärtsorientiert oder zukunftsweisend 60

4.4.2 Kulturveränderung steuern mit Kennzahlen 61

Literatur 62

5 Personal und Training 63
Michael Baldus

5.1 Einleitung 63

5.2 Anforderungen an das Personal im GMP-Umfeld 64

5.2.1 Allgemeines 64

5.2.2 Anforderungen an die Qualifikation des Personals 65

5.2.3 Spezielle Anforderungen im GMP-Umfeld 66

5.2.4 Personal in Schlüsselstellung 67

5.3 Training und Schulung 68

5.3.1 Synchrone und asynchrone Schulungen 69

5.3.2 Leseschulungen 73

5.3.3 Praktische Schulung und Unterweisung 74

5.3.4 Schulungserfolge monitoren 75

6 Gerätequalifizierung 79
Alexandra Schmalenbach

6.1 Lebenszyklus von Laborgeräten 80

6.2 Risikomanagement 80

6.2.1 Kategorisierung von Laborgeräten 80

6.2.2 Nachvollziehbarkeit der Qualifizierung 81

6.3 Kalibrierung 81

6.4 Qualifizierungsdokumentation 82

6.4.1 Verantwortlichkeiten 83

6.4.2 Validierungsmasterplan 83

6.4.3 Anforderungen an Qualifizierungsdokumentation 84

6.4.4 Design 84

6.4.5 Installation 85

6.4.6 Funktion/Operation 86

6.4.7 Leistung/Performance 87

6.4.8 Qualifizierungsplan und Qualifizierungsbericht 88

6.4.9 Freigabe des Laborgerätes 88

6.5 Weitere Maßnahmen zur Gewährleistung der Funktionsfähigkeit 88

6.5.1 Funktionstests 88

6.5.2 Geräte-SOP 89

6.5.3 Gerätedokumentation 89

6.6 Einbindung Lieferanten in Qualifizierung 90

6.7 Periodischer Review und Requalifizierung 91

7 Validierung computergestützter Systeme 93
Dr. Thomas Menne

7.1 Einführung 93

7.2 Warum CSV? 94

7.3 Was ist ein computergestütztes System? 95

7.4 Computersystemvalidierung, ein risikobasierter Ansatz 95

7.4.1 Hard- und Softwarekomponenten 96

7.5 Validierungsansätze 98

7.6 Lebenszykluskonzept 98

7.6.1 Konzeptphase 98

7.6.2 Projektphase 99

7.6.3 Betriebsphase 100

7.6.4 Stilllegungsphase 101

7.7 Fallstricke 102

7.8 Regularien und Guidelines 102

8 Referenzstandards, Reagenzien und Materialien 105
Dr. Joachim Ermer

8.1 Referenzstandards 106

8.1.1 Referenzstandardtypen 107

8.1.2 Bezugsquellen von Referenzstandards 108

8.1.3 Charakterisierung von Referenzstandards 108

8.1.4 Referenzstandardmanagement im QC-Labor 116

8.2 Reagenzien 118

8.2.1 Eignung von Reagenzien 118

8.2.2 Lagerbedingungen und Verwendbarkeitsfrist von Reagenzien 119

8.2.3 Etikettierung 122

8.3 Materialien 122

Literatur 123

9 Probenmanagement im QC-Labor 125
Dr. Ulrike Burget

9.1 Allgemeine Hinweise 126

9.2 Definition 126

9.2.1 Proben zur Chargenfreigabe, Referenzproben 127

9.2.2 Rückstellproben 127

9.2.3 Stabilitätsproben 128

9.2.4 Proben aus Inprozesskontrollen 128

9.3 Dokumentation 128

9.4 Transport von Proben 129

9.5 Probeneingang 131

9.5.1 Räumlichkeiten 131

9.5.2 Probenannahme 131

9.5.3 Probenkennzeichnung 132

9.5.4 Probenerfassung 133

9.6 Probenversand an ein Auftragslabor 134

9.7 Probenaufbewahrung 134

9.7.1 Räumlichkeiten zur Probenlagerung 135

9.7.2 Umgebungsbedingungen 135

9.8 Probenvernichtung 137

10 Laboratory Information Management System (LIMS) 139
Hendrik Attema

10.1 Was ist ein LIMS? 139

10.2 Hintergrund 140

10.3 Merkmale eines LIMS 141

10.3.1 Arbeitsabläufe 141

10.3.2 Berichterstellung 141

10.3.3 Nutzung 141

10.4 Vorteile eines LIMS 142

10.5 Cloud-basierte Lösungen 143

10.5.1 Datensicherheit 144

10.6 Integration von Software und Geräten 144

10.7 Auswahl eines LIMS 144

11 Dokumentation 147
Dr. Nadine Frankenberg

11.1 Dokumente 147

11.1.1 Unterschriftenregelung 148

11.1.2 Site Master File 149

11.1.3 Organigramm 149

11.1.4 Gebäudeplan 149

11.1.5 Qualitätshandbuch 150

11.1.6 Spezifikationen 150

11.1.7 Validierungsmasterplan 151

11.1.8 Managementreview 151

11.2 Datenintegrität 152

11.2.1 Richtig 153

11.2.2 Lesbar 153

11.2.3 Zeitgleich 153

11.2.4 Original 154

11.2.5 Zuordenbar 154

11.3 Grundlagen der guten Dokumentationspraxis 154

11.3.1 Korrekturen 154

11.3.2 Ergänzungen 155

11.3.3 Invalidieren leerer Felder 155

11.3.4 Seitenzahlen 155

11.3.5 Beilagen 155

11.3.6 Kopien 156

11.4 Dokumentation im Labor 156

11.4.1 Dokumentation von Analysen 156

11.4.2 Dokumentation der Herstellung von Lösungen und Reagenzien 157

11.4.3 Gerätedokumentation 157

11.5 Sop 157

11.5.1 SOP-Kategorien 158

11.5.2 Verfassen von SOP 158

11.5.3 Überprüfung 159

11.5.4 Genehmigung 159

11.5.5 Verteilung 160

11.5.6 Regelmäßige Überprüfung 160

11.6 Archivierung 160

11.6.1 Aufbewahrungsfristen 161

Literatur 161

12 Validierung und Transfer von analytischen Methoden 163
Dr. Helmut Lerch

12.1 Validierung von analytischen Methoden 164

12.1.1 Richtlinien und regulatorische Dokumente 165

12.1.2 Wann muss eine Validierung durchgeführt werden 166

12.2 Definitionen 166

12.3 Eigenschaften einer analytischen Methode 167

12.3.1 Spezifität (engl. specificity) 167

12.3.2 Richtigkeit (engl. accuracy) 168

12.3.3 Präzision (engl. precision) 169

12.3.4 Nachweisgrenze (engl. detection limit) 170

12.3.5 Quantifizierungslimit (engl. quantitation limit) 171

12.3.6 Linearität (engl. linearity) 172

12.3.7 Bereich (engl. range) 172

12.3.8 Robustheit (engl. robustness) 172

12.3.9 Methodentypen 173

12.4 Verifizierung von analytischen Methoden 174

12.5 Transfer von analytischen Methoden 174

12.6 Lebenszyklusmanagement von analytischen Methoden 176

Literatur 177

13 Abweichungen, CAPA und OOS 179
Laura Völkl

13.1 Abweichungen 179

13.1.1 Begriffe 179

13.1.2 Wann ist eine Abweichung zu dokumentieren? 180

13.1.3 Risikokategorien 182

13.1.4 Ursachenanalyse 183

13.2 Capa 186

13.2.1 Zusammenfassung 186

13.2.2 Beschreibung 187

13.2.3 Prüfung der Wirksamkeit der CAPA (CAPA effectiveness check) 188

13.2.4 Wann dürfen Probentestungen wiederholt werden? 188

13.2.5 Trending von Abweichungen und CAPA und ist die Aufzeichnung von Events notwendig? 189

13.3 Out of Specification (OOS) 190

13.3.1 Zusammenfassung 190

13.3.2 Mögliche Ursachen für OOS-Ergebnisse 190

13.3.3 Ablauf der OOS-Untersuchung (OOS investigation) 191

13.3.4 Verantwortung des Analysten 191

13.3.5 Verantwortung der Mitarbeiter in der Qualitätskontrolle 193

13.3.6 OOS-Untersuchung Stufe 1 (phase 1 investigation) 193

13.3.7 OOS-Untersuchung Stufe 2 (phase 2 investigation) 194

13.3.8 Schlussfolgerung und Bericht 195

Literatur 197

14 Änderungskontrolle (Change Control) 199
Raimund Brett

14.1 Begrifflichkeiten und regulatorische Grundlagen 199

14.2 Change Control versus Abweichung 200

14.3 Änderungskontrolle: Organisation 201

14.4 Ablauf eines Change Controls 202

14.4.1 Stellen eines Änderungsantrags 203

14.4.2 Bewertung des Änderungsvorhabens 204

14.4.3 Definition der erforderlichen Maßnahmen zur Umsetzung 204

14.4.4 Entscheidung über Annahme und Rückweisung des Antrags 205

14.4.5 Umsetzung der Änderung 205

14.4.6 Abschluss des Änderungsverfahrens 205

14.4.7 Monitoring des geänderten Zustandes 206

14.5 Ursachen von Änderungen 206

14.5.1 Reklamationen 206

14.5.2 Technische Änderungen 206

14.5.3 Änderungen von analytischen Methoden 207

14.5.4 Änderungen durch Anforderungen von Behörden und Kunden 207

14.6 Dokumentation im Zusammenhang mit Änderungen 209

14.6.1 Klassifizierung von Änderungen 209

14.7 Änderungskontrolle: Verwaltung und Monitoring 210

14.8 Lieferanten und Dienstleister 211

15 Lieferantenqualifizierung 213
Dr. Isabella Berger und DI (FH) Verena Wieser

15.1 Regulatorische Anforderungen 213

15.2 Rolle des GMP-Labors beim Lieferantenmanagement 215

15.3 Lieferantenmanagement 216

15.3.1 Qualitätswerkzeuge beim Lieferantenmanagement 216

15.3.2 Lieferantenidentifikation 217

15.3.3 Lieferantenauswahl 218

15.3.4 Lieferantenneubewertung und -entwicklung 222

15.3.5 Beendung der Lieferantenbeziehung 224

16 Selbstinspektionen 225
Raimund Brett

16.1 Regulatorische Grundlagen 225

16.2 Was ist der Zweck von Selbstinspektionen? 227

16.3 Management von Selbstinspektionen 228

16.4 Arbeitsanweisung ,,Selbstinspektionen 228

16.5 Praktische Aspekte der Selbstinspektionen 234

16.6 Schlussbemerkung 236

17 Inspektionen und Audits 237
Dr. Nadine Frankenberg

17.1 Einleitung 237

17.2 Audit- und Inspektionsvorbereitung 237

17.2.1 Vorbereitung von Dokumenten 238

17.2.2 Vorbereitung der Mitarbeiter 239

17.2.3 Weitere Inspektionsvorbereitung 239

17.3 Ablauf einer Inspektion 240

17.3.1 Eröffnungsbesprechung 240

17.3.2 Laborrundgang entlang des Probenflusses 240

17.3.3 Überprüfung des Qualitätssystems anhand von SOP-Überprüfung und Beispielen 242

17.3.4 Vorbereitung der Schlussbesprechung und Schlussbesprechung 243

17.3.5 Front Room und Back Office 243

17.4 Nachbereitung 244

18 Gute Herstellungspraxis (GMP) und Lean 245
Dr. Thomas Menne

18.1 Einleitung 245

18.2 Was ist Lean-GMP? 246

18.3 Was bedeutet Lean GMP für mich? 247

18.3.1 Kleine und große Anwendungsbeispiele, Lean GMP umzusetzen 248

18.4 Wie kann kontinuierliche Verbesserung begleitet werden? 251

18.4.1 Human Error 252

18.4.2 Die Kosten von Non-Compliance ein Rechenbeispiel 252

18.4.3 Beispiele für Verschwendung 253

18.5 Zu guter Letzt 254

Glossar 255

Stichwortverzeichnis 261

Der perfekte Leitfaden für Neulinge und Quereinsteiger:innen zur Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems mit besonderem Augenmerk auf die speziellen Bedürfnisse im Labor

Good Manufacturing Practice (GMP) oder gute Herstellungspraxis ist ein System zur Qualitätssicherung von Herstellungsprozessen und Produkten basierend auf nationalen und internationalen Gesetzen. Dabei beziehen sich die Richtlinien auf Produktionsabläufe und -umgebung in der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen, aber auch bei Kosmetika, Lebens- und Futtermitteln.

GMP im Labor beschäftigt sich mit der Umsetzung von GMP-Anforderungen in der Laborpraxis und präsentiert eine Grundlage für die Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems. Besonders nützlich für Einsteiger:innen werden die speziellen Bedürfnisse im Laboralltag detailliert beleuchtet und praktische Lösungsansätze geboten. Dabei wird genauer auf die gesetzlichen Grundlagen und Abgrenzung zu anderen Systemen (GLP, GCP, ISO, etc.) eingegangen und die verschiedenen Punkte eines Qualitätssystem wie etwa Dokumentation, Validierung und Risikomanagement beleuchtet. Des Weiteren werden die fundamentalen Prozesse in einem GMP-konformen Qualitätssystem, wie etwa Gerätequalifizierung, Abweichungen und Selbstinspektionen, behandelt und mit praktischen Lösungsansätzen präsentiert.

• Dringend benötigt: Das einzige Buch, das einen umfassenden und doch komprimierten Einblick in die komplexe GMP Thematik bietet
• Praxisnah: Es wird besondere Rücksicht auf die speziellen Bedürfnisse im Labor genommen und bietet praktische Lösungsansätze
• Leitfaden: Behandelt die notwendigen Grundlagen und dient als Leitfaden zur Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems

GMP im Laborrichtet sich an Studierende in Bachelor und Master Studiengängen, Doktorand:innen, Naturwissenchaftler:innen, sowie Mitarbeiter:innen in Laboratorien und in der Industrie.

Dr. Nadine Frankenberg ist promovierte Biologin und seit mehr als 15 Jahren im GMP-Bereich in der pharmazeutischen Industrie tätig. Sie besitzt langjährige Erfahrung im Bereich Qualitätssicherung für GMP, GLP, GCP und ISO17025 im Labor. Nachdem sie mehrere Jahre die GMP-Arbeitsgruppe geleitet hat, ist sie seit 2020 im Vorstand der GQMA (German Quality Management Association) tätig sowie Mitglied der SPAQA (Swiss Professional Association of Quality Assurance) und der APV (Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik).